Дані третьої фази щодо нового китайського препарату для пероральної коронки при NEJM показують, що ефективність не поступається Paxlovid

Вранці 29 грудня NEJM опублікував онлайн нове клінічне дослідження III фази нового китайського коронавірусу VV116. Результати показали, що VV116 був не гіршим за Paxlovid (нематовір/ритонавір) щодо тривалості клінічного одужання та мав менше побічних ефектів.

Джерело зображення: NEJM

Середній час одужання 4 дні, частота побічних ефектів 67,4%

VV116 — пероральний нуклеозидний препарат проти нового коронавірусу (SARS-CoV-2), розроблений у співпраці з Junsit і Wang Shan Wang Shui, і є інгібітором RdRp разом з ремдесивіром Gilead, молнупіравіром Merck Sharp & Dohme і азельвудином Real Biologics.

У 2021 році в Узбекистані завершилася II фаза клінічних випробувань VV116. Результати дослідження показали, що група VV116 могла краще покращити клінічні симптоми та значно знизити ризик прогресування до критичної форми та смерті порівняно з контрольною групою. Завдяки позитивним результатам цього випробування VV116 було схвалено в Узбекистані для лікування пацієнтів із COVID-19 середнього та важкого ступеня та стало першим новим пероральним коронарним препаратом, схваленим для продажу за кордоном у Китаї [1].

Це клінічне випробування III фази[2] (NCT05341609), яке очолювали професор Чжао Рень з Шанхайської лікарні Жуйцзінь, професор Гаоюань з Шанхайської лікарні Жуйцзінь та академік Нін Гуан з Шанхайської лікарні Жуйцзінь, було завершено під час спалаху, спричиненого варіантом Омікрон ( B.1.1.529) з березня по травень у Шанхаї, з метою оцінки ефективності та безпеки VV116 порівняно з Paxlovid для раннього лікування пацієнтів з легкою та помірною формою COVID-19. Мета полягала в тому, щоб оцінити ефективність і безпеку VV116 порівняно з Paxlovid для раннього лікування пацієнтів з легкою та помірною формою COVID-19.

Джерело зображення: посилання 2

У період з 4 квітня по 2 травня 2022 року було проведено багатоцентрове рандомізоване контрольоване дослідження за участю 822 дорослих пацієнтів із Covid-19 із високим ризиком прогресування та симптомами від легкого до помірного ступеня тяжкості для оцінки відповідності учасників із семи лікарень у Шанхаї. Китай. Зрештою, 771 учасник отримав або VV116 (384 600 мг кожні 12 годин у день 1 і 300 мг кожні 12 годин у дні 2-5) або Paxovid (387 300 мг німатувіру + 100 мг ритонавіру кожні 12 годин протягом 5 днів) як пероральні ліки.

Результати цього клінічного дослідження показали, що раннє лікування VV116 при легкому та середньому ступені тяжкості COVID-19 відповідало первинній кінцевій точці (час до стійкого клінічного одужання), передбаченому клінічним протоколом: середній час до клінічного одужання становив 4 дні в групі VV116 і 5 днів. днів у групі Paxlovid (коефіцієнт ризику 1,17; 95% ДІ від 1,02 до 1,36; нижня межа. >0,8).

Збереження часу клінічного одужання

Первинні та вторинні кінцеві точки ефективності (комплексний аналіз популяції)

Джерело зображення: посилання 2

З точки зору безпеки, учасники, які отримували VV116, повідомили про меншу кількість побічних ефектів (67,4%), ніж ті, хто отримував Paxlovid (77,3%) під час 28-денного спостереження, а частота побічних ефектів 3/4 ступеня була нижчою для VV116 (2,6% ), ніж для Paxlovid (5,7%).

Побічні події (безпечні люди)

Джерело зображення: посилання 2

Суперечки та запитання

23 травня 2022 року компанія Juniper оголосила, що реєстраційне клінічне дослідження III фази VV116 проти PAXLOVID для раннього лікування легкого та середнього ступеня тяжкості COVID-19 (NCT05341609) досягло основної кінцевої точки дослідження.

Джерело зображення: посилання 1

У той час, коли деталі випробування були відсутні, суперечки навколо дослідження фази III були подвійними: по-перше, це було односліпе дослідження, і через відсутність плацебо-контролю було побоювання, що буде важко судити препарат абсолютно об'єктивно; по-друге, були запитання щодо клінічних кінцевих точок.

Клінічними критеріями включення Juniper є (i) позитивні результати тесту на нову коронку, (ii) один або кілька легких або помірних симптомів COVID-19 і (iii) пацієнти з високим ризиком важкої форми COVID-19, включаючи смерть. Однак єдиною первинною клінічною кінцевою точкою є «час до стійкого клінічного одужання».

Незадовго до оголошення, 14 травня, Juniper переглянула клінічні кінцеві точки, виключивши одну з первинних клінічних кінцевих точок, «частку конверсій до серйозної хвороби або смерті» [3].

Джерело зображення: посилання 1

Ці два основні суперечливі моменти також були окремо розглянуті в опублікованому дослідженні.

Через раптовий спалах Omicron виробництво таблеток плацебо Paxlovid не було завершено до початку випробування, тому дослідники не змогли провести це випробування за подвійним сліпим моделюванням. Що стосується одноразового сліпого аспекту клінічного випробування, Джуніпер сказав, що протокол було проведено після спілкування з регуляторними органами, і що односліпий дизайн означає, що ні дослідник (включно з оцінювачем кінцевої точки дослідження), ні спонсор не знатимуть, розподіл конкретних терапевтичних препаратів, поки остаточна база даних не буде заблокована в кінці дослідження.

До моменту остаточного аналізу жоден з учасників випробування не зазнав смерті або прогресування до важкої події Covid-19, тому неможливо зробити висновки щодо ефективності VV116 у запобіганні прогресуванню до важкої або критичної форми Covid-19. або смерть. Дані показали, що орієнтовний середній час від рандомізації до стійкої регресії цільових симптомів, пов’язаних з Covid-19, становив 7 днів (95% ДІ, 7-8) в обох групах (коефіцієнт ризику, 1,06; 95% ДІ, 0,91-1,22). [2]. Неважко пояснити, чому первинну кінцеву точку «швидкість переходу до важкої хвороби або смерті», яка спочатку була встановлена ​​до закінчення випробування, було видалено.

18 травня 2022 року журнал Emerging Microbes & Infections опублікував результати першого клінічного випробування VV116 на пацієнтів, інфікованих варіантом Омікрон [4], відкритого проспективного когортного дослідження за участю 136 підтверджених стаціонарних пацієнтів.

Дані дослідження показали, що пацієнти з інфекцією Omicron, які використовували VV116 протягом 5 днів після першого позитивного тесту на нуклеїнову кислоту, мали час до регресії нуклеїнової кислоти 8,56 дня, менше, ніж 11,13 дня в контрольній групі. Введення VV116 пацієнтам із симптомами протягом цього дослідження (2-10 днів після першого позитивного тесту на нуклеїнову кислоту) скоротило час до регресії нуклеїнової кислоти у всіх пацієнтів. З точки зору безпеки препарату, серйозних побічних ефектів у групі лікування VV116 не спостерігалося.

Джерело зображення: посилання 4

Наразі тривають три клінічні випробування VV116, два з яких є дослідженнями III фази щодо COVID-19 легкого та середнього ступеня (NCT05242042, NCT05582629). Інше дослідження для лікування COVID-19 середнього та важкого ступеня — це міжнародне багатоцентрове, рандомізоване, подвійне сліпе клінічне дослідження III фази (NCT05279235) для оцінки ефективності та безпеки VV116 порівняно зі стандартним лікуванням. Згідно з повідомленням Juniper, перший пацієнт був зареєстрований і отримав дозу в березні 2022 року.

Джерело зображення: clinicaltrials.gov

Посилання:

[1]Junshi Biotech: Оголошення про основну кінцеву точку зареєстрованого клінічного дослідження III фази VV116 проти PAXLOVID для раннього лікування COVID-19 легкого та середнього ступеня тяжкості

[2]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2208822?query=featured_home[3]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT05341609[4] Ensi Ma, Jingwen Ai , І Чжан, Цзяньмін Чжен, Сяоган Гао, Цзюньмін Сюй, Хао Інь, Чжірен Фу, Хао Сін, Лі Лі, Лійін Сун, Хей Хуан, Цюаньбао Чжан, Лінлінь Сюй, Яньтін Цзінь, Руй Чен, Гуоюе Лв, Чжіцзюнь Чжу, Веньхун Чжан, Чженсінь Ван. (2022) Профіль інфекцій Омікрон і статус вакцинації серед 1881 реципієнта трансплантованої печінки: багатоцентрова ретроспективна когорта. Нові мікроби та інфекції 11:1, сторінки 2636-2644.